Au microscope, des amas de cristaux en forme d’aiguilles se rassemblent et brillent en blanc sous la lumière naturelle.
Récemment, des journalistes du Changjiang Daily ont été témoins de la séparation d'un seul composé – le kinsénoside – de la plante médicinale chinoise Anoectochilus roxburghii dans un nouveau laboratoire de médicaments de l'École de pharmacie du Collège médical de Tongji, de l'Université des sciences et technologies de Huazhong. Cet ingrédient détermine l'activité pharmacologique du traditionnelAnoectochilus roxburghii.
Le kinsénoside cristallin en colonne persiste au fond du flacon. Photo de Li Yonggang, journaliste du Changjiang Daily
L'Anoectochilus roxburghii sauvage a été répertoriée comme plante en voie de disparition par la province du Fujian, sa principale région productrice, en 1990. Le 7 août 2021, l'Anoectochilus roxburghii sauvage a été inscrite sur la liste nationale chinoise des plantes sauvages protégées de classe II. Cette usine a connu des changements considérables au cours des deux dernières décennies. Au laboratoire du Tongji Medical College de l’Université des sciences et technologies de Huazhong, l’équipe du professeur Zhang Yonghui a consacré 20 ans de recherche dédiée au développement de comprimés de kinsénoside, un médicament chimique innovant à petites molécules de classe 1. Le produit a obtenu l'approbation nationale pour les essais cliniques de phase I le 28 juillet de cette année et est sur le point de lancer les essais cliniques de phase I sur l'homme. Auparavant, 10 brevets couvrant l'invention et l'application d'Anoectochilus roxburghii pour la prévention et le traitement des maladies du foie ont été transférés moyennant un paiement d'étape de 240 millions de RMB. L'Anoectochilus roxburghii cultivé artificiellement contient des niveaux plus élevés de kinsénoside, son principal ingrédient actif médicinal, que les variétés sauvages, avec une qualité en constante amélioration. Avec une histoire de 2 000 ans en tant qu'herbe médicinale et comestible parmi les habitants du Fujian, Anoectochilus roxburghii peut désormais être transformée en produits pharmaceutiques chimiques, en médecines traditionnelles chinoises modernes et en matières premières végétales homologues à des aliments médicinaux.
L’équipe du professeur Zhang Yonghui a également réussi à établir une voie de synthèse chimique pour le kinsénoside, ce qui signifie que le kinsénoside peut être produit par synthèse chimique.
Une convergence de la médecine traditionnelle chinoise et occidentale est réalisée grâce à Anoectochilus roxburghii.
Professeur Zhang Yonghui. Photo de Li Yonggang, journaliste du Changjiang Daily
2 000 ans d'utilisation populaire — Découvrir le secret fonctionnel d'Anoectochilus Roxburghii en laboratoire
Né dans une famille d'agriculteurs, Zhang Yonghui est diplômé du collège Huanggang dans la province du Hubei en 1991 et a été admis à l'université médicale de Tongji (aujourd'hui Collège médical Tongji, Université des sciences et technologies de Huazhong) pour se spécialiser en pharmacie.
Avec l’essor de la recherche pharmaceutique naturelle dans les années 1970, une nouvelle discipline appelée chimie pharmaceutique naturelle a émergé. Au cours de ses études de troisième cycle, Zhang s'est spécialisé dans ce domaine et a systématiquement maîtrisé un large éventail de méthodes et techniques de recherche en chimie pharmaceutique naturelle.
Après avoir obtenu sa maîtrise en 2000, Zhang est resté sur le campus pour mener des recherches en médecine naturelle. "Les plantes médicinales chinoises ont une histoire qui s'étend sur des milliers d'années. Dans le passé, nous ne pouvions pas clarifier la base matérielle derrière les effets thérapeutiques de la plupart des plantes médicinales ; maintenant nous avons la détermination et la confiance nécessaires pour le comprendre", a rappelé Zhang. En quelques mois, il choisit Anoectochilus roxburghii comme sujet de recherche.
Anoectochilus roxburghii est une orchidée du genre Anoectochilus, présentant des feuilles rouge pourpre foncé couvertes de réseaux de veines dorées, un trait distinctif et magnifique. Il pousse dans les provinces chinoises du Fujian, de Taiwan et du Yunnan, ainsi qu'au Japon et dans plusieurs pays d'Asie du Sud-Est.
Anoectochilus roxburghii cultivé en forêt.
Les journalistes ont interviewé des producteurs de plantes médicinales locaux dans la ville de Yong'an, préfecture de Sanming, province du Fujian, du 13 au 15 août de cette année. Les agriculteurs ont déclaré : "Les oiseaux considèrent les feuilles d'Anoectochilus roxburghii comme du ginseng, c'est pourquoi nous l'appelons aussi "ginseng pour oiseaux". Les animaux sauvages des montagnes s'en nourrissent également. Nos ancêtres l'ont observé il y a longtemps."
Les habitants du Fujian saluent Anoectochilus roxburghii comme le « roi des herbes », avec une histoire d'utilisation populaire remontant à plus de 2 000 ans. Il est connu comme un remède détoxifiant universel : utilisé contre les convulsions fébriles des enfants, les morsures de serpents venimeux, le soulagement de la gueule de bois, la toux chronique chez les personnes âgées et la faiblesse physique après l’accouchement. Dans les concepts traditionnels chinois de bien-être, la « chaleur interne » et les « toxines » sont à l’origine des maladies, ce qui fait de l’évacuation de la chaleur et de la désintoxication des priorités de santé essentielles.
C’est cette sagesse médicinale populaire transmise depuis des milliers d’années qui a inspiré Zhang à étudier Anoectochilus roxburghii. "Pourtant, personne n'avait systématiquement analysé sa composition chimique, laissant les principes actifs exacts responsables de ses effets non identifiés."
En 2004, alors qu'il était encore maître de conférences, Zhang a soumis un projet à la Fondation nationale des sciences naturelles centré sur Anoectochilus roxburghii et a obtenu 220 000 RMB de financement de recherche, lançant ainsi officiellement la recherche sur cette plante.
Pendant les vacances d'été 2004, Zhang a conduit deux étudiants diplômés dans la ville de Zhangzhou, province du Fujian, pour rechercher Anoectochilus roxburghii. A cette époque, aucune culture artificielle n’existait localement, seules des plantes sauvages pouvaient être trouvées. N'ayant aucun stock disponible chez les fournisseurs d'herbes médicinales, l'équipe a parcouru les zones montagneuses à la recherche d'herboristes chevronnés et a acheté 3 kilogrammes d'Anoectochilus roxburghii séché pour 33 000 RMB de fonds de recherche.
En deux ans, grâce à l'extraction, à la séparation et à la purification, Zhang a isolé plus de 10 composés d'Anoectochilus roxburghii, dominés par des glycosides. Il s'agit du premier isolement réussi de kinsénoside à partir d'Anoectochilus roxburghii cultivé au Fujian.
Anoectochilus roxburghii séchéde différentes variétés pour les tests en laboratoire. Photo de Li Yonggang, journaliste du Changjiang Daily
Zhang et son équipe ont mené des expérimentations animales sur les principales catégories de composés extraits d'Anoectochilus roxburghii, confirmant que le kinsénoside – plutôt que les flavonoïdes ou les polysaccharides comme le supposaient auparavant certains chercheurs – est le principal ingrédient pharmacologiquement actif de la plante.
Le kinsénoside extrait d'Anoectochilus roxburghii est un composé glycoside. Zhang a déclaré : « La qualité d’Anoectochilus roxburghii est jugée uniquement par le contenu de ce composé unique, le kinsénoside. »
Des recherches plus approfondies ont apporté des surprises continues. L'Anoectochilus roxburghii sauvage contient plus de 10 % de kinsénoside en poids, tandis que les variétés cultivées artificiellement ont des concentrations encore plus élevées, ce qui signifie que 100 grammes d'herbe contiennent au moins 10 grammes de kinsénoside. Une teneur aussi élevée en un seul composé actif est extrêmement rare parmi les plantes médicinales chinoises ; la plupart des plantes médicinales contiennent moins de 1 % de tout ingrédient actif individuel, et le célèbre paclitaxel ne représente que 0,01 % de l'écorce de Taxus.
Lors du développement de nouveaux médicaments chimiques, les chercheurs modifient généralement la structure moléculaire originale des composés candidats prometteurs pour améliorer leur efficacité ou réduire les effets secondaires toxiques. Cependant, l’équipe de Zhang a découvert que la structure moléculaire native du kinsénoside offre des effets thérapeutiques optimaux et ne nécessite aucune modification structurelle.
Toutes les substances médicinales comportent des risques potentiels de toxicité, mais des tests toxicologiques systématiques ont prouvé que le kinsénoside est pratiquement non toxique. "C'est un trésor précieux que nous ont laissé nos ancêtres."
Guider la culture avec des données de laboratoire — Revitaliser une plante en voie de disparition
Tôt le matin du 14 août, à environ 60 kilomètres de la ville de Yong'an, à Sanming, Su Bingzhang, 42 ans, et sa mère de 72 ans ont ameubli le sol sous des bosquets de bambous moso. Ils prévoyaient de transplanter ici 600 000 plants d’Anoectochilus roxburghii en septembre.
Cette zone se trouve sur les branches des monts Wuyi, à une altitude de plus de 500 mètres, couverte de luxuriantes canopées de bambous moso. La fine lumière du soleil filtre à travers les feuilles de bambou sur le sol rouge. "Anoectochilus roxburghii ne supporte pas la lumière directe du soleil. Dans les environnements naturels, il pousse sous les forêts, avec de grands arbres et des bambous lui servant d'ombre", a expliqué Shen Shaorong, fondateur de Yong'an Huangnijia Co., Ltd., qui a accompagné les journalistes sur la montagne.
Su Bingzhang (le plus en arrière) et les agriculteurs transportent l'Anoectochilus roxburghii récolté en bas de la montagne. Contribution de Su Bingzhang
Originaire de Hakka, Shen Shaorong a commencé à rechercher des techniques de sélection et de culture artificielles d'Anoectochilus roxburghii en 2005. Au printemps 2013, Zhang s'est rendu à Huangnijia Co., Ltd. à Yong'an avec ses étudiants pour s'approvisionner en Anoectochilus roxburghii brut pour des recherches en laboratoire. À cette époque, la phase de recherche suivante de Zhang visait à identifier les atouts thérapeutiques du kinsénoside pour faire progresser le développement de nouveaux médicaments, tandis que Shen maîtrisait déjà les technologies de propagation des semis par culture tissulaire, de plantation sous forêt et en serre.
Après cette visite sur le terrain à Yong'an, la plupart des Anoectochilus roxburghii crus utilisés dans le laboratoire de Zhang provenaient de la plantation de Shen. Shen a également commencé à envoyer des échantillons de plantes au laboratoire de Zhang pour des tests afin de guider la sélection des graines et l'optimisation de la culture.
Dans une interview du 14 août de cette année, Shen a rappelé : "Il m'a dit à l'époque qu'il avait confirmé qu'Anoectochilus roxburghii exerçait des effets hypoglycémiques avec presque aucun effet secondaire toxique. Cette seule phrase m'a motivé à continuer à faire des recherches sur la culture artificielle jusqu'à ce jour."
Actuellement, Shen exploite une plantation d’Anoectochilus roxburghii de 3 200 mu selon un modèle « entreprise + agriculteur ». Chaque mu produit 220 kilogrammes de feuilles fraîches, transformées en 22 kilogrammes d'herbes séchées par séchage à basse température, vendues à 5 800 RMB le kilogramme.
"Avant de transplanter les plants, nous broyons le sol en fines particules, tout comme nous préparons des lits de semences de légumes", a déclaré Su Bingzhang, qui entretient soigneusement sa forêt de bambous de 100 mu. « Sans la culture d’Anoectochilus roxburghii, ces terres montagneuses resteraient stériles. » Le fermier bronzé sourit honnêtement. Su est retourné dans sa ville natale il y a dix ans après avoir travaillé comme migrant pour cultiver des agrumes, du riz, du bambou moso et Anoectochilus roxburghii. L'herbe contribue désormais à la moitié de son revenu annuel total.
Des agriculteurs inspectent des plants en bouteille d'Anoectochilus roxburghii au mont Jiaoyu, Lincang, Yunnan. Contribution de Chen Ling
Su n'a aucune trace de la quantité de son Anoectochilus roxburghii cultivé qui a été livrée au laboratoire de Zhang au cours de la dernière décennie. Wang Yafen, chercheur au laboratoire des nouveaux médicaments du Tongji Medical College de l'Université des sciences et technologies de Huazhong, a noté une tendance claire : les niveaux de kinsénosides dans les échantillons d'Anoectochilus roxburghii cultivés artificiellement et envoyés pour tests continuent d'augmenter, avec des améliorations constantes de la qualité année après année.
Dans le Fujian, où Anoectochilus roxburghii est honoré comme le « roi des herbes », les habitants ne disposaient pas de normes scientifiques pour juger de la qualité supérieure. Ils pensaient que les herbes sauvages, semblables au ginseng, acquéraient une meilleure qualité avec des cycles de croissance plus longs. À cette époque, le prix du marché local reflétait cette idée fausse : l'Anoectochilus roxburghii à floraison de deux ans se vendait à 2 000 RMB par jin, tandis que les plants à floraison d'un an se vendaient à 1 000 RMB par jin.
Les données du laboratoire de Zhang ont renversé cette croyance populaire vieille de plusieurs milliers d’années. Les tests ont montré que l'Anoectochilus roxburghii en fleurs contient beaucoup moins de kinsénosides que les plantes non fleuries, et que des cycles de culture plus longs n'équivalent pas à une puissance plus élevée.
Il existe plusieurs variétés d'Anoectochilus roxburghii, classées selon la forme des feuilles : souches à feuilles rondes, à feuilles pointues, à grandes feuilles et à feuilles minces. À l’aide de protocoles de test qu’il a lui-même développés, Zhang a confirmé que les feuilles contiennent la plus forte concentration de kinsénoside. Après que ces découvertes aient été partagées avec les producteurs, les variétés à grandes feuilles sont rapidement devenues la variété cultivée la plus répandue.
Les agriculteurs récoltent Anoectochilus roxburghii sur la montagne Jiaoyu, Lincang, Yunnan. Contribution de Chen Ling
À près de 1 800 kilomètres de la ville de Yong'an, dans le Fujian, 40 mu d'Anoectochilus roxburghii poussent sur le mont Jiaoyu, à Lincang, dans la province du Yunnan. Chen Ling, directeur de Yunnan Shanyuan Biotechnology Development Co., Ltd., a expliqué que le professeur Yu Longjiang de l'Université des sciences et technologies de Huazhong a introduit la culture d'Anoectochilus roxburghii comme projet de réduction de la pauvreté au Yunnan en 2017, en formant les agriculteurs locaux aux techniques de culture artificielle. Le professeur Zhang Yonghui participe actuellement à l'élaboration de la norme locale de sécurité alimentaire du Yunnan pour Anoectochilus roxburghii, tandis que la norme locale de sécurité alimentaire de la province du Fujian pour Anoectochilus roxburghii, formulée sous sa direction technique après cinq années de recherche, a été officiellement publiée et mise en œuvre en juin 2022. Un nombre croissant d'agriculteurs ont rejoint la culture d'Anoectochilus roxburghii.
Selon des statistiques incomplètes partagées par Zhang, la culture nationale d'Anoectochilus roxburghii couvre plus de 100 000 mu avec une valeur de production industrielle annuelle de 20 milliards de RMB. Autrefois plante sauvage en voie de disparition, Anoectochilus roxburghii a été revitalisée grâce au soutien de la science et de la technologie modernes, au bénéfice continu de l'humanité.
20 ans de recherche inébranlable – la confiance ancrée dans la pratique médicinale populaire
Les habitants consomment principalement Anoectochilus roxburghii en le faisant bouillir dans des décoctions ou en préparant des tisanes. Des documents historiques enregistrent ses effets hypoglycémiants et hypolipidémiants.
Le premier objectif de recherche de Zhang était la régulation de la glycémie. Les expériences sur les animaux ont montré que le kinsénoside exerce une activité hypoglycémique modérée, mais plus faible que la metformine, un médicament antidiabétique classique. Zhang a expliqué que la glycémie chez les animaux modèles atteignait 30 mmol/L ; la metformine a réduit les niveaux à environ 7 mmol/L, tandis que le kinsénoside n'a abaissé le glucose qu'à environ 10 mmol/L. Pour le développement de médicaments chimiques innovants, les composés candidats doivent surpasser les produits pharmaceutiques existants pour posséder une valeur clinique, de sorte que la direction de la recherche sur l'hypoglycémie est au point mort.
Le deuxième objectif de recherche de Zhang était la régulation des lipides. Des années d’essais répétés ont vérifié que l’efficacité hypolipidémiante du kinsénoside était inférieure à celle des statines, marquant un autre revers majeur pour l’équipe de découverte de médicaments.
Le professeur Zhang Yonghui (à l'extrême droite) passe en revue les progrès des essais en laboratoire. Photo de Li Yonggang, journaliste du Changjiang Daily
"Creusez plus profondément." Chaque fois que les membres de l’équipe rencontraient des difficultés, Zhang utilisait ce mantra pour les encourager à ne pas négliger les indices subtils cachés dans les données expérimentales.
Ces deux directions de recherche au point mort ont révélé plus tard des informations vitales : alors que le kinsénoside ne peut pas égaler le pouvoir hypoglycémiant autonome de la metformine ou le pouvoir hypolipidémiant isolé des statines, ses doubles effets régulateurs sur la glycémie et les lipides sanguins offrent des avantages métaboliques complets inégalés par aucun des deux agents pharmaceutiques individuels.
"La sagesse populaire ancienne intégrée à Anoectochilus roxburghii en tant que plante médicinale chinoise garantit que de nouvelles percées attendent d'être découvertes", a déclaré Zhang. S’appuyant sur les traditions populaires d’utilisation de cette plante pour soulager la gueule de bois et protéger le foie, son équipe s’est tournée vers la recherche sur les mécanismes hépatoprotecteurs du kinsénoside.
Le laboratoire de Zhang a établi six modèles distincts de lésions hépatiques animales pour une recherche accélérée : lésions hépatiques alcooliques, lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, lésions hépatiques cholestatiques, lésions hépatiques radio-induites, stéatohépatite non alcoolique et fibrose hépatique.
Pour accélérer les progrès de la recherche, Zhang s’est auto-administré des doses expérimentales pour tester la demi-vie du composé. Les essais ont confirmé que le kinsénoside atteint sa concentration sanguine maximale deux heures après son administration chez des modèles animaux et chez des sujets humains.
PLe professeur Zhang Yonghui (à l'extrême droite) passe en revue les progrès des essais en laboratoire. Photo de Li Yonggang, journaliste du Changjiang Daily
« À notre époque la plus occupée, j'ai vécu sur le campus sans rentrer chez moi pendant deux mois », se souvient Wang Yafen, l'un des étudiants de Zhang. Elle a décrit l’ensemble de l’équipe de recherche comme un travailleur acharné qui avait besoin de rappels pour se reposer. Du lundi au samedi constituaient les heures de travail officielles, mais le laboratoire restait bondé la plupart du dimanche, avec des séances de recherche nocturnes monnaie courante.
Un travail expérimental approfondi a rapidement donné lieu à des percées. En collaboration avec le professeur Xiang Ming de l’École de pharmacie, l’équipe de Zhang a identifié l’efficacité thérapeutique du kinsénoside contre l’hépatite auto-immune expérimentale, ainsi que son activité anti-fibrotique hépatique unique. "Aucun nouveau médicament pharmaceutique contre la fibrose hépatique n'a encore obtenu une autorisation de commercialisation mondiale. Si nos recherches réussissent, nous pourrions développer un traitement capable d'arrêter la progression de l'hépatite vers la cirrhose et le cancer du foie", a expliqué Zhang. Le kinsénoside présente des effets protecteurs robustes dans les six modèles de lésions hépatiques testés : stéatose hépatique alcoolique, d'origine médicamenteuse, cholestatique, liée aux radiations, stéatose hépatique non alcoolique et fibrose hépatique.
Le volet de recherche sur l’hépatoprotection a produit des résultats transformateurs. Plus tôt en août, 10 brevets issus de la recherche sur Anoectochilus roxburghii ont achevé le transfert de technologie, et les comprimés de kinsénoside – développés en tant que médicament chimique à petites molécules – ont obtenu l'approbation des essais cliniques de phase I délivrée par la National Medical Products Administration.
Le professeur Zhang Yonghui passe en revue les progrès des essais en laboratoire. Photo de Li Yonggang, journaliste du Changjiang Daily
Pendant 20 années consécutives, Zhang a dirigé son équipe dans des recherches sans faille sur Anoectochilus roxburghii. Il attribue ses deux décennies de persévérance et de confiance à deux piliers : l’héritage médicinal populaire ininterrompu de 2 000 ans d’Anoectochilus roxburghii et un soutien financier national soutenu à la recherche.
Au-delà du soutien initial de la National Natural Science Foundation, le projet Anoectochilus roxburghii a reçu le soutien du projet spécial national majeur de science et technologie de création de nouveaux médicaments en 2010, du programme national de recherche et de développement de haute technologie 863 en 2013, ainsi que de subventions financières substantielles de la province du Hubei, du gouvernement municipal de Wuhan et de l'université des sciences et technologies de Huazhong.
L’équipe de Zhang a également pleinement établi une voie de synthèse chimique viable pour le kinsénoside. « Cette avancée comble le fossé entre la médecine traditionnelle chinoise et la chimie pharmaceutique occidentale. »
Zhang a expliqué que le kinsénoside extrait atteint une pureté supérieure à 99,5 %, ce qui le qualifie pour le développement soit comme médicament chimique, soit comme médecine traditionnelle chinoise moderne. Les comprimés de kinsénoside en cours d'essais cliniques en tant que médicament chimique contiennent du kinsénoside pur à 99,5 %. Son équipe développe également des médicaments innovants de classe 1 en MTC et des formulations d'aliments santé utilisant des fractions actives standardisées isolées d'Anoectochilus roxburghii. « Nous sommes pleinement convaincus que ces produits parviendront aux patients le plus tôt possible. » En apprenant que les comprimés de kinénoside allaient entrer dans les essais cliniques, Shen Shaorong a exprimé son profond enthousiasme : « Nous avons attendu une décennie complète pour franchir cette étape. »
Au cours de plusieurs entretiens, Zhang a fait référence à plusieurs reprises à Tu Youyou et à l'artémisinine. "Des composés médicinaux exceptionnels changent les résultats en matière de soins de santé : un médicament peut même éradiquer une maladie entière, tout comme l'artémisinine a éliminé le paludisme en tant que menace mondiale majeure. Si je peux développer un ou deux nouveaux agents pharmaceutiques curatifs au cours de ma vie, je considérerai ma carrière comme terminée."
Reporters : Yang Jiafeng, Tian Qiping, Changjiang Daily
Correspondant : Wang Xiaoxiao
Note de l'éditeur
